A spanyolok jelenléte a 16. század végén, azon a helyen, ahol jelenleg San Luis Potosí városa áll, katonai okokra adott választ, tekintettel a guachichil őslakosok harcoltságára.
A spanyolok leigázták őket, majd San Luis városában újra összehozták őket, hogy jobban ellenőrizzék őket, de magukkal hoztak egy Mexikiticben letelepedett Tlaxcalan-i helyőrséget is. A San Pedro bányák 1592-es felfedezésével és a bányászat ebből következő fejlődésével a bányászok tárgyalásokat folytattak Juan de Oñate-tal és az őslakosokkal a San Luis Mexquitic síkságon, később San Luis Minas del Potosí-ban való letelepedésről, ahol telepítették a profitgazdaságok és otthonaik. Az új város, amelyet a tizenhetedik század közepén ilyennek ismernének el, megkapta az amerikai spanyol települések közös vázlatát: a kockás rácsot, középen a főtérrel, oldalán a katedrálissal és a királyi házakkal. De a nagy templomok és kolostorok építése, valamint a bányabirtokok és néhány vízfolyás jelenléte miatt a város terjeszkedésének fel kellett áldoznia utcáinak geometriai szabályosságát, így azok kívül estek a központi szektoron. Nem egyenesek vagy azonos szélességűek, nagyon eredeti megjelenést kölcsönöznek San Luis Potosí-nak.
Más bányászati eredetű városokkal ellentétben, mint például Guanajuato vagy Zacatecas, a San Luis-i szabálytalanság azonban nem éri el a labirintus jellegét. Mint Mexikó más gyarmati városaiban, a bányászat és kereskedelem virágzása a 17. század végén és a 18. század elején a főbb vallási épületek, például San Francisco templomának és kolostorának rekonstrukciójához vezetett (amelyben jelenleg a Museo Regional Potosino található) ), amelyhez hozzáadódott az Aranzazú kápolna és a Harmadik Rend temploma, valamint a régi plébánia és a jelenlegi székesegyház, amely a 19. században továbbra is új díszítési munkákat kapott, valamint a Guadalupe szentély, a 18. század, az építtető, Felipe Cleere munkája. Ugyanitt és ugyanazon szerző írta a Cajas Reales régi épületét, a térrel szemben.
A század végétől és a híres Miguel Constanzótól (a mexikói La Ciudadela épület szerzője) az új királyi házak, jelenleg a kormány palotája. A polgári építészet jó példája Manuel de la Gándara zászlós háza. Az egyik gyarmati templom, az El Carmen, a 18. század közepétől érdekes homlokzatot mutat be, amelyet kőfüzérekkel körülvett szalamon (spirál) oszlopok díszítenek. Aranyoltárai (a fő kivételével) azon kevesek egyike, amelyek ebben a városban fennmaradtak a divatváltásig, és a Gyarmat végén neoklasszikusokkal helyettesítették őket.
San Luis régi házai kiváló példákat kínálnak a homlokzatokon és a teraszokon található kőfaragásokra. A mexikói élet fokozatos szekularizációja a gyarmati időszak végén és az önálló korszak kezdetén a civil építészetet egyre nagyobb jelentőségre tett szert ebben a városban is. A híres építész, Francisco E. Tresguerras a 19. század első évtizedeiben készítette el a Calderón Színház projektjét, az akkori uralkodó neoklasszikus stílusban. Ugyanebben az időszakban felállították a tér oszlopát, és megépítették a Cañada del Lobo vízvezetékét, a csodálatos Víztartóval, Juan Sanabria művével, amely a San Luis Potosí-t azonosítja. A Porfiriato idején a La Paz Színház felépült, klasszikus jellegű és ugyanúgy a várost jelképező José Noriega munkája.
