A Zapopan községben található Guadalajara város közelében található ünnepi központ, Ixtépete régészeti maradványai és az Atemajac-völgyben található több mint húsz aknasír legújabb megállapításai arra engednek következtetni, hogy a klasszikus időszakban fontos foglalkozások voltak (200 BC-650 AD)
Röviddel a honfoglalás előtt a Völgyet nagyrészt Cocas és Tecuexes csoportok lakták, amelyek Tonallan uralmától függő kis falvakban gyűltek össze, és amelyeket 1530-ban Nuño Beltrán de Guzmán különösebb ellenállás nélkül nyújtott be.
A következő év végén Guzmán vállalkozott észak felé a hódításra, Juan de Oñate-t bízta meg, hogy lépjen át a Santiago folyó szakadékán, és amennyire csak lehetséges, de körültekintéssel, spanyol lakosságot talált anélkül, hogy kitett volna magáért. Így 1532. január 5-én Nochistlán környékén, a mai Zacatecasban Guadalajarát alapították.
A telepesek számára kedvezőtlen körülmények miatt a város átkerült Tonalára, de az ott-tartózkodás rövid ideig tartott, és nem sokkal azután, hogy a spanyolok letelepedtek Tlacotan közelében, ahol 1541-ig maradtak. A kaszkánok lázadása ismertebb nevén Mixtón háború, amely Komoly veszélybe sodorta a spanyol uralmat, elérte Guadalajara külterületét. Az Antonio de Mendoza alkirály vezette hatalmas hadsereg által "tűz és vér" által elkövetett lázadással a város békére jutott, de őshonos munka nélkül maradt, ezért ennek keresésére úgy döntöttek, hogy a lakosságot megmozgatják, megfelelőnek találva a Valle de Atemajac, ahol az utolsó és végleges alapot 1542 február 14-én hozták létre. Később megerősítették a hírt, hogy majdnem három évvel azelőtt a király megadta neki a város rangját és kiváltságait.
1546-ban III. Pál pápa létrehozta a nueva galiciai püspökséget, és 1548-ban megalakult az azonos nevű Audiencia; Mindkét joghatóság székhelye kezdetben a Tepic-i Compostelában volt, míg 1560-ban elrendelték Guadalajarára történő átállását, így az akkori Guadalajara Audienciának, a Nueva Galicia Királyság fővárosának nevezett hatalmas terület bírósági vezetőjének és székhelyének. püspökségének. Mivel minden spanyol várost sakktáblává húztak a San Fernando térről, és szokás szerint Mexicaltzingo, Analco és Mezquitán őslakos környékei kimaradtak a tervből. Az evangelizációs folyamatot a ferencesek kezdték, majd az ágostoniak és a jezsuiták következtek.
Fokozatosan, nehézségekkel és kudarcokkal, de sikerek mellett Guadalajara gazdasági és hatalmi központként is növekedett, és olyannyira, hogy a 18. század közepén Guadalajarából érkező gazdag emberek jelentős része azt akarta, hogy Nueva Galicia és Nueva Vizcaya integrálják a teljesen külföldi helytartót. Új-Spanyolország felé, a cél nem valósult meg, mert az ajtó előtt voltak az 1786-os politikai-adminisztratív reformok, amelyek módosították a területi struktúrát, és az egész helytartót 12 önkormányzatra osztották fel, amelyek közül az egyik Guadalajara.
A kolónia idején, különösen a 18. században, a gazdasági fellendülés építészeti, kulturális és művészeti örökséget hagyott maga után, amelynek tanúbizonysága továbbra is megmaradt az egész városban.
Az Új-Spanyolország területén végigfutó függetlenségpárti műsorok behatoltak Jalisco-ba, így amikor a szabadságharc kitört az önkormányzat különböző részein, felkelések voltak.
1810. november 26-án Don Miguel Hidalgo, nagy hadsereget irányítva, belépett Guadalajarába, és José Antonio Torres fogadta, aki nem sokkal korábban bevette a várost. Itt Hidalgo kiadott egy rendeletet, amely eltörölte a rabszolgaságot, a bélyegzővel ellátott papírokat és az alcabalákat, és támogatta az El Despertador Americano felkelő újság nyomtatását.
1811. január 17-én a felkelőket a Calderón-hídon legyőzték, és a callejai királyi csapatok visszaszerezték Guadalajarát, felvállalva José de la Cruz parancsnokságot, aki Cabañas püspökkel megsemmisítette a lázadás minden kitörését.
1821-ben kikiáltották a függetlenséget, felállították Jalisco szabad és szuverén államát, így Guadalajara maradt az állam fővárosa és a hatalmak székhelye.
Az ország szinte a 19. században uralkodó instabilitás, amelyet a külföldi inváziók súlyosbítottak, megnehezítette, de nem akadályozta meg az államot és különösen annak fővárosát abban, hogy különböző rendekben folytassa a fejlődést. Kézzelfogható példák: a század második negyedében az Államtudományi Intézet létrehozása; a Művészeti Iskola, a Botanikus Kert, a Büntetés-végrehajtási Intézet és a Betlehemi Pantheon építése, valamint az első gyárak megnyitása.
A nyolcvanas évek elején megjelentek az állati vonóerővel rendelkező városi villamosok, az elektromos fényt 1884-ben telepítették, 1888-ban megérkezett Mexikó első vasútja, 1909-ben pedig Manzanillo vasútja. A kilencvenes években Don Mariano Bárcena megalapította a Csillagászati Obszervatóriumot. az Ipari Múzeum.
A forradalom alatt Guadalajarában a Díaz-diktatúra ellen fellázadtak, például munkások sztrájkjai és diáktüntetései voltak, és Maderót még 1909-ben és 1910-ben is nagy együttérzéssel fogadták. Az utóhatásnak azonban nem voltak harcias eseményei. Másrészt Guadalajara fővárosa egyfajta stagnálást szenvedett, amely 1930-ban véget ért, miután megállapodtak a Cristeros-háború által megtört békéről, és ezzel megkezdődött a modernizáció vágya, amely még nem ért véget.
Lásd még: Gyarmati városok: Guadalajara, Jalisco
